两篇Science揭示抵抗疟疾新武器---发现阻断疟原虫的新靶标

  撰写时间:2018-01-15 09:35:00 来源:http://news.bioon.com/article/6712196.html


图片来自Sturm and Hueussler, Med Microbiol Immunol (2007) 196:127-133。

疟疾是一种通过雌性按蚊叮咬在人际传播的寄生虫病。作为大型热带地区中的一种流行病,恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)每年导致50多万人死亡,其中大约80%为5岁以下的儿童。尽管治疗策略已经实施很长时间了,但是迄今为止,它们仍然是适度有效的。

如今,在一项新的研究中,来自瑞士日内瓦大学(UNIGE)和伯尔尼大学(UNIBE)的研究人员鉴定出两种对恶性疟原虫的存活和传播至关重要的蛋白酶以及一种能够抑制它们的分子,从而为抵抗疟疾带来了新的希望。他们的发现可能会导致人们开发出不仅阻断这种疟原虫在人体中的发育而且也阻断人-蚊子传播和蚊子-人传播的药物。这些开创性的结果发表在2017年10月27日的两篇Science期刊论文中。

疟疾通常会引起发烧,能够导致严重的并发症,而且主要导致年轻儿童死亡,这是因为他们的免疫系统尚未得到充分发育,而不能够有效地抵抗这种疟原虫。现存的药物无法控制这种疾病的原因主要有两种:出现耐药性;它们的作用仅局限于在人类受害者血液中繁殖的疟原虫形式,但不会阻断这种疾病的传播。确实,生活在流行地区的人会产生天然的免疫力;当遭受这种疟原虫感染时,这些人仅出现轻微的症状。然而,在遭受蚊子再次叮咬后,这些人即便接受疟疾治疗,仍然能够传播这种疟原虫,从而使得这种疾病得到进一步传播。因此,为了根除疟疾,开发出不仅靶向这种疟原虫血液形式而且也靶向负责传播到蚊子中的疟原虫形式以及疟原虫肝脏形式的分子是有必要的。在侵入血细胞之前,这种疟原虫会通过肝脏。

阻止疟原虫

在UNIGE医学院微生物学家Dominique Soldati-Favre教授的领导下,这些研究人员发现新的治疗介入靶标。她解释道,“疟原虫是一种专性细胞内寄生虫,这意味着它的存活和传播特别依赖于它在宿主细胞中进进出出的能力。通过仔细地研究天冬氨酸蛋白酶(aspartic proteases),我们发现这些酶中的两种对这种疟原虫入侵宿主细胞和从被感染的宿主细胞中迁出是至关重要的。”

蛋白酶发挥着分子剪刀的作用,并且作为一种控制蛋白激活的方式切割它们。这两种鉴定出的蛋白酶(即plasmepsin IX和plasmepsin X)中的一种是参与疟原虫在被感染宿主细胞的质膜上穿孔和迁出的因子成熟所不可或缺的。第二种蛋白酶作用于入侵宿主细胞所必需的粘附素(adhesins)上。因此,这两种蛋白酶是疟原虫存活和扩散的关键组分。

伯尔尼大学细胞生物学研究所的Volker Heussler教授说,“疟原虫具有一种非常复杂的生命周期,而且它会遇到位于血液、肝脏或甚至蚊子肠道中的不同的宿主细胞。引人注目的是,它在每个步骤都会使用这两种天冬氨酸蛋白酶。通过一箭多雕,我们确实有希望在人类身上战胜这种疾病,同时也能够阻断传播给蚊子,这是有效地控制这种疾病的唯一途径。”

一种强大的不容易让疟原虫产生抵抗力的抑制剂

几年前,人们已针对其他的降解血红蛋白的天冬氨酸蛋白酶的抑制剂开展了多项研究,但是这些抑制剂因具有有限的治疗潜力而被抛弃。如今,它们确实是非常令人关注的:“我们基于我们的发现重新研究了它们,”UNIGE医学院的Mathieu Brochet教授报道,“它们中的一种抑制剂经证实特别有效地阻断我们鉴定出的这两种蛋白酶。”此外,Dominique Soldati-Favre揭示出“我们并没有筛选出对这种抑制剂产生抵抗力的疟原虫,这意味着我们可能会解决在抵抗疟疾中面临的最大挑战之一。确实,鉴于这种抑制剂阻断这两种蛋白酶而不是仅阻断其中的一种,同时产生抵抗力的可能性在统计学上是极低的。”这种抑制剂是基于羟乙基胺的化合物49c。

这些发现揭示了疟原虫的一个致命弱点。在Carigest基金会(Carigest Foundation)、瑞士国家科学基金会和生物制药公司Actelion的赞助下,如果这些结果可被转化为适用于遭受疟疾打击最为严重的国家的治疗策略,那么它们可能标志着抵抗疟疾的一个转折点。

这些结果也给疟疾控制的更大前景带来很大的影响:疟原虫属于顶复亚门(Apicomplexa),即一类能够感染人类和动物等一系列宿主的寄生虫。这种相同的机制在其他的致病性顶复亚门寄生虫中也是保守的,如这些研究人员之前在eLife期刊上报道了导致弓形虫病的刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)也存在类似的结果(eLife, doi:10.7554/eLife.27480)。
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